Í þessari grein kynnum við sjö möguleg ný markmið fyrir æxlishemjandi lyf sem birt voru í Nature, Nature undirröð og Science undirröð á fyrsta ársfjórðungi 2023 til að læra nýjustu fréttir úr iðnaði.
Markmið: TRABID
Sjúkdómur: Krabbamein í blöðruhálskirtli
Tvístrengjabrot (DSB) eru mikil ógn við erfðafræðilegan stöðugleika og hafa verið tengd litningaflutningum og krabbameini. Tvístrengjabrot eru aðallega lagfærð með einsleitri endurröðun og ósamstæðri endatengingu. p53-bindingsprótein 1 (53BP1), DNA skaðasvörun (DDR) prótein, gegnir mikilvægu hlutverki við að viðhalda jafnvægi milli einsleitrar endurröðunar og ósamstæðrar endatengingar. Og ubiquitination gegnir mikilvægu hlutverki við að stjórna 53BP1-miðlaðri sundrun tvíþátta DNA-brota. Hins vegar vitum við enn mjög lítið um hvernig þessu ferli er stjórnað.
Í grein sem birt var í Nature Communications sýna vísindamenn fram á að TRABID deubiquitinating ensím binst 53BP1 á innrænu stigi og stjórnar 53BP1 varðveislu á tvíþráða brotsstaðnum. ligasa SPOP og kemur í veg fyrir sundrun 53BP1 frá tvístrengjabrotum, og veldur þar með samhæfum endurröðunargöllum og litningaóstöðugleika. Krabbameinsfrumur í blöðruhálskirtli með TRABID oftjáningu sýndu mikið næmi fyrir PARP hemlum. Ritgerðin bendir á að þessi vinna sýnir fram á að TRABID stuðlar að ósamhæfri endatengingarviðgerð meðan á DNA viðgerð stendur frekar en einsleitri endurröðun með því að framkalla framlengda 53BP1 varðveislu á tvíþráða brotsstaðnum, sem bendir til þess að TRABID oftjáning gæti spáð fyrir um einsleita endurröðunargalla og hugsanlega meðferðarnotkun. af PARP hemlum í krabbameini í blöðruhálskirtli.
Markmið: RBFOX2
Sjúkdómur: Krabbamein í brisi
Briskirtilkrabbamein (PDAC) er afar árásargjarnt og meinvörpað og stökkbreytingar í drifgenunum sem valda PDAC meinvörpum eru enn óþekktar. Í grein sem birt var á þessu ári í tímaritinu Nature greindu vísindamenn RNA skeytingsgögn úr miklum fjölda frum- og meinvörpum PDAC æxla til að bera kennsl á mismunaða skeytingatburði sem tengjast PDAC framvindu.
Gögnin sýna að oftjáning á RBFOX2 í PDAC frumulínum með meinvörpum frá sjúklingum dregur verulega úr meinvörpunargetu þessara frumna in vitro og in vivo, en eyðing á RBFOX2 í frumulínum í frumuæxli í briskirtli eykur möguleika á meinvörpum þessara frumna. . Frekari greining á RNA raðgreiningu og splæsingu leiddi í ljós að RBFOX2 splæsingarvirkni gegnir hlutverki í skipulagi frumubeinagrindarinnar og myndun trefjamóta. Meðal annars var sýnt fram á að RBFOX2-stýrð splicing á myosin fosfatasa RHO-víxlverkandi próteini (MPRIP) tengdist PDAC meinvörpum, breyttu skipulagi umfrymis og framkalla fibril junctions. Ritgerðin bendir til þess að nákvæm stjórnun á sértækum splicing atburðum með RBFOX2 gæti þjónað sem hugsanleg meðferðaraðferð fyrir PDAC.
Markmið: PRRS35
Sjúkdómur: Lifrarkrabbamein
Lifrarfrumur virka fyrst og fremst með því að seyta próteinum sem stjórna frumufjölgun, efnaskiptum og millifrumusamskiptum. Við framvindu lifrarfrumukrabbameins (HCC) breytist seytingarprótein lifrarfrumna á kraftmikinn hátt, bæði vegna æxlismyndunar og sem orsakaþáttur æxlismyndunar. Sem stór hluti af frumuþáttum æxlismíkróumhverfisins (TME), þjóna seytingarprótein sem leið til samskipta milli frumuhvítfrumna og æxlisfrumna, sem sum hver geta stjórnað hegðun daufkyrninga í TME.
Í grein sem birt var í Nature Communications komust vísindamenn að því að próteasinn PRSS35 virkar sem æxlisbælingur í HCC með seyttri próteingreiningu á lifrarfrumum og lifrarfrumukrabbameinsfrumulínum. Sýnt var að virkt PRSS35 er unnið með klofningu á preprotein convertasa og að eftirvirkt PRSS35 hamlar CXCL2 próteinmagni með því að miða á ákveðin svæði klofins tandem lýsíns (KK). Niðurbrot CXCL2 dregur úr nýliðun daufkyrninga í æxlið og myndun daufkyrninga utanfrumugildra, sem hindrar að lokum framvindu HCC. Ritgerðin bendir á að þessar niðurstöður víkka út skilning okkar á hlutverki seytingarpróteins lifrarfrumna í framvindu krabbameins á sama tíma og það er grundvöllur fyrir klíníska þýðingu á PRRS35 sem meðferðarmarkmiði eða greiningarlífmerki.
Markmið: SULT1A1
Sjúkdómur: Lifrarkrabbamein
Illkynja lifrarsjúkdómar hjá fullorðnum, þar á meðal krabbameinskrabbamein í lifur (ICC) og lifrarfrumukrabbamein (HCC), eru önnur leiðandi orsök krabbameinstengdra dauðsfalla um allan heim. Fyrir sjúklinga með langt genginn ICC er staðalmeðferð samsett krabbameinslyfjameðferð. Fyrir sjúklinga með langt genginn HCC er staðall umönnunar samsett ónæmismeðferð/multikinasa hemlar. Þó að þessar meðferðir hafi bætt svörunartíðni sjúklinga og heildarlifun, eru þær enn árangurslausar.
Í grein sem birt var í Nature Cancer, þar sem notaðar voru skimun með mikilli afköstum, próteomics og in vitro lyfjaónæmislíkönum, ákváðu vísindamenn að litla sameindin YC-1 hafi sértæka virkni gegn undirhópi frumulína úr tveimur tegundum lifrarkrabbameins. Gögnin sýna fram á að þessi sértækni ræðst af tjáningu innri umfrymissúlfótransferasans SULT1A1 í lifur, sem súlfónarar YC-1, og súlfónun örvar YC-1 til að bindast samgilt lýsínleifum próteinmarkmiðsins, sem auðgar fyrir RNA bindandi þættir. Með reiknigreiningu greindu rannsakendur breiðari flokk SULT1A1-háð krabbameinslyfja. Þessar rannsóknir benda til þess að SULT1A1 hafi tilhneigingu til að vera nýtt skotmark fyrir þróun lyfja við lifrarkrabbameini, segir í blaðinu.
Markmið: FGL2
Sjúkdómur: Glioblastoma
Sem meðlimur fíbrínógenlíka próteinafjölskyldunnar hefur fíbrínógenlíkt 2 (FGL2) thrombospondin virkni og ónæmisstýrandi virkni í veirusýkingum og krabbameinsþróun. Það eru vaxandi vísbendingar um að FGL2 virkar sem ónæmisbælandi stjórnandi á starfsemi B-frumna, T-frumna og dendritic frumu (DC) með því að bindast Fc RIIB og stjórna aðlögunarónæmi í gegnum Th1 og Th2 gerð frumuboða. Greining á erfðafræðilegum gögnum um krabbameinsgreiningu leiddi í ljós að FGL2 tjáning var neikvæð tengd lifun hjá GBM sjúklingum. Þannig er FGL2 aðlaðandi markmið fyrir ónæmismeðferð við heilaæxlum.
Í grein sem birt var í Nature Communications komust vísindamenn að því að T-frumur sem tjá FGL2-sérstakt einþátta breytilegt brot (T-FGL2) framkalluðu æxlissértæka CD8 auk vefja-búsettra minnis T (TRM) fruma og komu þannig í veg fyrir endurkomu glioblastoma. Þessar CD8 plús TRM frumur sýna mjög stækkað T frumu viðtakasafn, sem er frábrugðið því sem finnst í útlægum vefjum. Þessar CD8 plús TRM frumur hafna glioma frumum þegar þær eru sendar til heila ónæmisvirkra músa eða músa sem skortir T-frumu. Á vélrænan hátt jók meðferð með T-FGL2 frumum fjölda CD69 plús CD8 plús T-minnisfrumna sem búa í heila í æxlisberandi músum með CXCL9/10 og CXCR3 efnaboðum. Þessar niðurstöður benda til þess að æxlissértækar heilabúsettar CD8 plús TRM frumur gætu verið mikilvægar til að koma í veg fyrir endurkomu heilaæxla, segir í blaðinu.
Markmið: PODXL
Sjúkdómur: Krabbamein í blöðruhálskirtli
Hækkuð tjáning á glýkókalyx íhlutum og munnvatnsmúcin pedocalyxin (PODXL), prótein um himnur, tengist lélegum klínískum útkomum í æxlum, sem leiðir til þess að vísindamenn hugsa um að nota það sem lífmerki fyrir meinvörp í krabbameini. Í ljósi þess að PODXL er einnig nauðsynlegt fyrir virkni þess í eðlilegum vefjum, er mikilvægt að bera kennsl á æxlissértæka umhverfið sem stjórnar virkni PODXL.
Í grein sem birt var í Science Advances greindu vísindamenn óvænta virkni PODXL sem tálviðtaka fyrir galaktósalektín-3 (GAL3), sem er losað með PODXL-GAL3 víxlverkuninni. Rannsakendur greindu sameindakerfið sem stjórnar breytingunni á PODXL yfir í glycocalyx-þáttinn fyrir meinvörp og leiddu í ljós að PODXL sem tálviðtaka dregur úr ífarandi hamlandi áhrifum GAL3 og sýndu fram á að hægt væri að nota þessa breytingu á magni til að bera kennsl á krabbameinssjúklinga í blöðruhálskirtli með mikil meinvörp og slæmar horfur.
Markmið: PI5P4K
Sjúkdómur: Krabbamein í blöðruhálskirtli
Phosphatidylinositol (PI) eftirlitsensím eru oft breytt í krabbameini og hafa orðið þungamiðja rannsókna í lyfjaþróun. Í grein sem birt var í Science Advances könnuðu vísindamenn virkni fosfatidýlínósítóls-5-fosfats-4-kínasa (PI5P4K) og sýndu fram á að PI5P4K ísóform hafa áhrif á andrógenviðtaka (AR) boð sem styðja við lifun krabbameinsfrumna í blöðruhálskirtli. Sýnt var fram á að andrógenskortur hefur áhrif á gnægð fosfatidýlínósítóls og eykur innanfrumumagn fosfatidýlínósítóls (4,5) bifosfats, sem gefur til kynna að stjórnun fosfatidýlínósítóls verður sífellt mikilvægari við aðlögun efnaskiptaálags í blöðruhálskirtli meðan á andrógenskorti stendur.
Lagt er til að PI5P4K -AR sambandið sé dregið úr mTORC1 vanstjórnun og bendir til þess að PI5P4K staðsetjist samhliða leysisómum, sem eru innanfrumu virkjunarstaðir mTORC1 fléttunnar. Sérstaklega varð þetta PI5P4K -AR samband áberandi í blöðruhálskirtli frá músum eftir skurðaðgerð. Mörg krabbameinsfrumulíkön í blöðruhálskirtli sýndu marktæka lifunarveikleika eftir stöðuga PI5P4K hömlun. Blaðið bendir á að þessar niðurstöður styðji notkun PI5P4K sem hugsanlegt markmið til að takast á við vaxandi meðferðarónæmisþraut krabbameins í blöðruhálskirtli.
Heimildir
[1] RBFOX2 mótar merkingu með meinvörpum um aðra splicing í briskrabbameini. Sótt 22. mars 2023 af https://www.nature.com/articles/s41586-023-05820-3
[2] SULT1A1-háð súlfónerun alkýlatora er ættarháð viðkvæmni lifrarkrabbameina. Sótt 13. mars 2023 af https://www.nature.com/articles/s43018-023-00523-0
[3]Útskilinn próteasi PRSS35 bælir lifrarfrumukrabbameinið með því að slökkva á CXCL2-miðluðum daufkyrninga utanfrumugildrum. Sótt 18. mars 2023 af https://www.nature.com/articles/s41467-023-37227-z
[4]Staðbundin stjórnun glycocalyx efnisþáttarins podocalyxin er skipting fyrir virkni með meinvörpum. Sótt 3. febrúar 2023 af https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq1858
[5]PI5P4K styður umbrot krabbameins í blöðruhálskirtli og afhjúpar varnarleysi til að lifa af við hömlun á andrógenviðtaka. Sótt 1. febrúar 2023 af https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade8641
[6]TRABID oftjáning gerir kleift að drepa parp hemla með því að lengja 53BP1 varðveislu við tvíþráða brot. Sótt 31. mars 2023 af https://www.nature.com/articles/s41467-023-37499-5
[7]FGL2-markmiðar T-frumur sýna æxlishemjandi áhrif á glioblastoma og fá æxlissértækar heila-minnis-T-frumur. Sótt 10. febrúar 2023 af https://www.nature.com/articles/s41467-023-36430-2
Fyrirtækið hefur nú mikið úrval af æxlisvörnum og býður upp á CDMO þjónustu. Fyrir samvinnuþarfir, vinsamlegast hafðu samband við sales2@guodingpharma.com.